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Dec 19, 2023

マウスモデルにおけるインターフェロン受容体遺伝子座の三重化がダウン症候群の特徴に寄与する

Nature Genetics volume 55、pages 1034–1047 (2023)この記事を引用 7715 アクセス数 1 引用数 307 Altmetric Metrics 詳細 ダウン症候群 (DS) は、21 トリソミーによって引き起こされる遺伝病です。

Nature Genetics volume 55、pages 1034–1047 (2023)この記事を引用

7715 アクセス

1 引用

307 オルトメトリック

メトリクスの詳細

21 トリソミーによって引き起こされる遺伝性疾患であるダウン症候群 (DS) は、さまざまな認知障害、免疫調節異常、形態形成異常、およびさまざまな併発疾患の有病率の増加を特徴としています。 21 トリソミーがこれらの影響を引き起こすメカニズムは、ほとんど不明のままです。 我々は、DS マウスモデルにおける複数の表現型には、染色体 21 上のインターフェロン受容体 (IFNR) 遺伝子クラスターの 3 倍の複製が必要であることを実証します。 全血トランスクリプトーム分析により、DS患者におけるIFNRの過剰発現が慢性的なインターフェロンの活動亢進と炎症に関連していることが実証されました。 DSの表現型に対するこの遺伝子座の寄与を明らかにするために、ゲノム編集を用いてDSのマウスモデルにおけるコピー数を修正したところ、抗ウイルス反応が正常化され、心臓奇形が予防され、発達遅延が改善され、認知力が改善され、頭蓋顔面異常が軽減された。 Ifnr 遺伝子座の 3 倍化がマウスの DS の特徴を調節することは、21 トリソミーがインターフェロノパチーを誘発し、治療介入が可能な可能性があることを示唆しています。

ヒト 21 番染色体のトリソミー (21 トリソミー) は、出生約 700 人に 1 人の割合で発生し、ダウン症候群 (DS) を引き起こします 1,2。 DS 患者は、さまざまな発達遅延、認知障害、頭蓋顔面異常を経験するほか、先天性心疾患 (CHD)、自己免疫疾患、アルツハイマー病を含む多様な神経疾患の発症率が高く、固形悪性腫瘍や高血圧の発症率も低い 3,4 、5。 多くの研究努力にもかかわらず、DS のこれらの特徴を駆動するメカニズムはほとんど知られていません。

DS6 ではインターフェロン (IFN) シグナル伝達が過剰に活性化されます。 受容体が結合すると、IFN リガンドはヤヌスキナーゼ/シグナル伝達物質および転写活性化因子 (JAK/STAT) シグナル伝達経路と、ウイルス複製の制限、細胞増殖の減少、アポトーシス、代謝の再プログラミング、および免疫活性化を媒介する下流の転写プログラムを誘導します7。 特に、6 つの IFN 受容体遺伝子 (IFNR) のうち 4 つはヒト染色体 21 (HSA21) 上に存在しており、これらは次のとおりです: IFNAR1/IFNAR2、IFNGR2、および IL10RB は、それぞれ I、II、III 型 IFN を認識します6,8。 21 トリソミーの細胞は IFN 刺激に対して過敏症を示します 6、9、10、11 が、in vitro では IFNR コピー数を減少させることで回復します 10。 さらに、複数の構成的トリソミーは、サイトゾル二本鎖 DNA の蓄積と、環状グアノシン一リン酸 – アデノシン一リン酸 (GMP – AMP) シンターゼ – IFN 遺伝子刺激因子 (cGAS-STING) 経路の活性化を通じて、IFN シグナル伝達を高めることが示されています12。 特に、過剰な IFN シグナル伝達を引き起こす変異は、DS と重要な特性を共有する一群の単一遺伝子性疾患であるインターフェロノパチーを引き起こします13,14。 したがって、DS における IFN の活動亢進を引き起こすメカニズムと、さまざまな表現型への IFN の寄与を解明することで、この集団に対する標的治療法を特定できる可能性があります。

今回我々は、DS患者の大規模コホートにおけるトランスクリプトームおよびサイトカイン解析を用いて、HSA21遺伝子の過剰発現と炎症マーカーとの関連性を明らかにした。その結果、4つのIFNRを含む三重遺伝子のいくつかがIFNの活動亢進および炎症と関連していることが明らかになった。 次に、ゲノム編集を利用してDSのマウスモデルにおけるIfnr遺伝子座の量を補正したところ、Ifnr遺伝子座がマウスの複数の重要な表現型に寄与しており、この状態の管理に治療上の意義があることが明らかになった。

ダウン症候群患者 304 名（男性 163 名、女性 141 名）と正倍体対照 96 名（男性 44 名、女性 52 名）からの一致した全血トランスクリプトームと血漿免疫マーカーのデータを使用して、HSA21 遺伝子の過剰発現と免疫マーカー間の相関研究を完了しました。寿命 (方法、拡張データ図 1a、b、および補足表 1)。 予想通り、トランスクリプトーム分析により、HSA21でコードされるほとんどの遺伝子の上方制御が検出され、平均倍率変化は約1.5でした（図1aおよび補足表2）。 それにもかかわらず、DSを有する個体と有さない個体の間では、三重の遺伝子の広範囲の発現が存在した(例えば、IFNAR1およびDYRK1A;図1b)。 この分析により、ゲノムの他の場所でコードされている数千の示差発現遺伝子（DEG）も特定されました（たとえば、MYD88 および COX5A; 図 1a、b）。 遺伝子セット濃縮分析 (GSEA) は、DS6 における IFN 転写応答の活性化を示す以前の観察を拡張しました。 21トリソミーが実質的に豊富な上位10の遺伝子セットのうち、7つはIFNシグナル伝達および炎症経路に対応します（図1cおよび補足表2）。 どの HSA21 遺伝子が DS で調節不全なシグナル伝達経路に関連しているかを定義するために、トリソミー 21 サンプルのみを使用したスピアマン分析によってそれらの mRNA 発現をトランスクリプトームの残りの部分と相関させ、GSEA によってランク付けされた rho (ρ) 値の行列を分析しました (拡張データ図) .1c)。 ほとんどの HSA21 遺伝子は炎症の遺伝子サインと負の相関関係を持っていましたが、MX1 や MX2 など、HSA21 上でコードされている 4 つの IFNR および IFN 刺激遺伝子 (ISG) を含むいくつかの遺伝子は一貫して有意な正の相関関係を持っていました (拡張データ図 1c、d) ）。 たとえば、IFNAR1の発現は複数の炎症経路と正の相関がありましたが、DYRK1Aの発現は相関しませんでした（図1d、e）。 HSA21でコードされていない複数のISG（たとえば、MYD88、STAT3、TRIM25）は、IFNRと強い正の相関を示しましたが、ほとんどのHSA21遺伝子とは相関しませんでした（図1c〜fおよび拡張データ図1c）。 対照的に、DSで上昇した酸化的リン酸化サインの遺伝子（たとえば、COX5A）はIFNR発現と負の相関があり、代わりにATP5POやSOD1などの他のHSA21遺伝子の発現と相関していました（図1c、fおよび拡張データ図） .1c–e)。 したがって、DSではすべてのHSA21遺伝子が協調的に過剰発現するわけではなく、異なる個体が異なるパターンのHSA21遺伝子を過剰発現し、それが異なる経路の調節不全に関連する。 たとえば、HSA21遺伝子のうち、IFNAR1はIFNGR2と共発現しますが、ATP5POと逆相関しますが、DYRK1AはZBTB21と共発現しますが、CSTBとは逆相関します（拡張データ図1e）。